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【復旦連續加氫案例】采用一正科技MF-200微通道固定床反應器實現連續加氫案例—— 應用對映選擇性催化氫化實現四氫小檗堿類生物堿的全合成研究 2021-12-28

【背景介紹】

(-)-四氫小檗堿(1),(-)-四氫巴馬汀堿(2),(-)-四氫表小檗堿(3)和(-)-四氫偽巴馬汀堿(4)均是從延胡索和千金藤屬植物中分離出來的1,是天然四氫原小檗堿類生物堿家族成員,如圖1所示。從結構上看,四氫原小檗堿生物堿包含一個5,8,13,14-四氫-6H-二苯并[a,g]喹啉嗪四環體系,在C-14位置具有一個立體中心,在A環的C-2、C-3位置以及D環的C-9、C-10或C-10、C-11位置均具有含氧官能團。


這類生物堿具有多種藥理活性,如:抗菌2、抗炎3、抗精神病4和鎮痛活性5,而且其中一些化合物可作為a1A腎上腺素受體、多巴胺D2/D1受體及5-HT1A受體的高效、高選擇性抑制劑,已引起人們廣泛關注。因此,這類生物堿已被視為開發a1A腎上腺素受體、多巴胺D2/D1受體和5-HT1A受體新拮抗劑的先導化合物6。因此,專家們建立了該類生物堿衍生物及結構類似物的活性篩選程序,并全力投入臨床試驗4,6a,6b,7。


[圖1. 四氫原小檗堿類生物堿的代表性實例]


由于該生物堿家族1-4獨特的分子結構顯示出具有良好的生物活性但自然資源含量低,因此作者對四氫原小檗堿類生物堿的不對稱全合成產生了濃厚的興趣。到目前為止,專家們已經開發出了多種方法來解決四氫原小檗堿1-4的不對稱全合成(方案1)8。這些工作包括:

(i)Schore通過手性Meyers'甲脒輔助基誘導取代和硅酰定向Pictet-Spengler環化實現1-3的合成(總收率高達51%,55-60% ee)8a。

(ii)Enders以3,4-二甲氧基苯甲醛為原料采用具有RAMP導向的1,2-加成/環化七步合成化合物2(總收率17%,89%ee)8b。

(iii)由Mastranzo課題組開發的兩條高度對映選擇性路線,包括亞砜基定向加成/環化和亞砜基誘導的Pictet-Spengler反應,分別通過使用芳基取代亞砜和芳基亞砜酰亞胺作為底物獲得1-2(總收率高達30%)和4(總收率52%)8c,8d。

(iv)Davis研究的不對稱全合成4(總收率18%)依賴于手性亞砜基輔助基誘導的加成/環化反應8e。

(v)Doye利用環亞胺的Noyori不對稱轉移氫化反應(ATH)合成了4(總收率55%,ee 93%)8f。

(vi)Tong通過不對稱Redox-A3反應(總收率高達4%,ee值為88-97%)和基于對映體Noyori催化不對稱轉移氫化(ATH)(總收率高達12%,ee為77-99%)實現了1-4的兩種催化合成方法8g。


雖然這些研究取得了很大進展,但仍有提高合成效率的空間,例如控制獲得更高的對映選擇性和尋找更有效的方法來建立四個核心環。在本文中,作者報道了一條不對稱全合成通用策略來合成四氫原小檗堿類生物堿化合物,包括(-)-四氫小檗堿(1),(-)-四氫巴馬汀堿(2),(-)-四氫表小檗堿(3)和(-)-四氫偽巴馬汀堿(4)。

[方案1. 以前的不對稱合成1-4路線]


復旦大學化學系陳芬兒院士課題組研究發表了一條不對稱全合成四氫原小檗堿類生物堿((-)-四氫小檗堿,(-)-四氫巴馬汀堿,(-)-四氫表小檗堿和(-)-四氫偽巴馬汀堿)的簡明路線。文章發表在J. Org. Chem. 2021, 86, 8143?8153(https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00602)。

文章實現了以上四種四氫原小檗堿類化合物的全合成,該路線由市售二取代苯乙胺和二取代苯甲醛為起始原料,經以下步驟實現:

第一步:通過全連續流技術實現了仲胺鹽酸鹽的高效和可持續合成;

第二步:本文開發了Pictet-Spengler反應/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水級聯反應,用于構建二氫原小檗堿的四元環核心結構(ABCD環);

最后一步:進行銥金屬催化的對映選擇性氫化反應,用于在四氫原小檗堿類生物堿的C-14位置引入所需的立體化學結構。

本項研究大大加快了整個四氫原小檗堿類生物堿家族以及其結構多樣性的非天然類似物的不對稱合成。


【實驗分析】

四氫原小檗堿生物堿1-4的逆合成分析如方案2所示。由于過渡金屬催化烯胺的對映選擇性氫化這一新興領域,可作為不對稱合成中構建手性環叔胺的有力工具9。在這些四氫原小檗堿天然產物的C環上的C-14位置上具有一個立體手性中心,1-4可通過最后銥金屬催化的環烯胺對映選擇性氫化反應在二氫小檗堿5中進行建立。二氫原小檗堿5四環母核的環化可嘗試通過仲胺鹽酸鹽6和乙二醛10進行Pictet-Spengler/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水級聯反應實現10,該問題有待本文解決。所需的鹽酸胺6可在連續流動條件下通過三個步驟由簡單的市售二取代苯乙基胺7和二取代苯甲醛8進行獲得11。


方案2. 1-4的逆合成分析


本文的合成從相應的市售二取代苯乙胺7a-7b和二取代苯甲醛8a-8c在連續流動中完全連續流動合成仲胺鹽酸鹽化合物6a-6d開始(方案3)。如方案3所示,通過T型混合器將7a-7b的甲醇溶液與8a-8c混合后泵入MF-200微通道固定床反應器(深圳市一正科技有限公司),該反應器填充有4A MS粉末(2 ml內部體積),在室溫和7 bar背壓的條件下,在5分鐘的停留時間后,分別得到了亞胺9a-9d。


將反應器流出物與H2一起進入另一個含有10%Pd(OH)2/C的固定床反應器進行催化加氫反應,該反應器由SiO2(5 ml內體積)在60℃和20 bar背壓條件下進行分散,停留時間為5 min,得到相應的仲胺10a-10b。將反應液與0.2 M鹽酸甲醇溶液混合,并在室溫下將其引入PTFE反應器盤管(5 ml,內徑0.8 mm),停留時間為5 min,以高達90-94%的總收率獲得所需的仲胺鹽酸鹽化合物6a-6d。

[方案3. 仲胺鹽酸鹽的全連續流動合成6a?6d]

在擁有足夠量的構建模塊6a-6d的情況下,本文嘗試研究Pictet-Spengler反應/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水級聯反應,以獲得二氫原小檗堿5a-5b。目前還沒有研究報道通過這種新的級聯反應使用仲胺衍生物和乙二醛合成二氫原小檗堿的實例(表1)。首先,本文在60℃和無水AlCl3存在的條件下,將6a和過量乙二醛混合在二氯甲烷(DCM)中反應。不幸的是,該級聯反應只產生了微量的產物5a(條目1)。再嘗試其他酸作為添加劑,如TfOH和98%的HCOOH,通過1HNMR分析,也僅產生了微量的產物5a,并且在后處理時未觀察到任何產物的出現(條目2-3)。


如果在相同條件下使用TFA代替AlCl3、TfOH和98%HCOOH,反應可生成少量5a(產率10%,條目4)。當單獨使用過量98%HCOOH作為溶劑時,對5a的收率沒有進一步提高(條目5)。當反應溫度增加到80℃時,5a的產率在表1條目6所示的條件下提高到了30%。另外,6a與2.0當量的硼酸在80℃溫度下的98%HCOOH中反應12小時時,最終以50%的產率生成5a(條目7)。當進一步添加2.0當量的硼酸和3.5當量的NaCl作為添加劑時,98%HCOOH作為溶劑,反應溫度80oC,反應時間12h,該條件下可以71%分離產率收獲所需產物5a(條目8),該條件為反應的最適條件。在最佳反應條件下,該級聯反應還應用于其他三種仲胺鹽酸鹽取代物6b-6d,從而相應的得到二氫原小檗堿衍生物5b-5d(條目9-11)。

表1. 不同條件下二氫原小檗堿5a?5d的合成


如前文所述,這項工作最具挑戰性的部分是不對稱合成四氫原小檗堿類生物堿分子,如何在C-14位置構建立體中心。5a-5d通過銥金屬催化的對映選擇性氫化就是一種建立這種C-14手性中心的有效可行的策略,進而完成了四氫小檗堿,四氫巴馬汀堿,四氫表小檗堿和四氫偽巴馬汀堿(1-4)的不對稱全合成。首先,本文基于最近報道的通過銥金屬催化不對稱亞胺氫化/內酰胺化級聯反應全合成(?)-20-反式-長春胺和(?)-20-反式-象牙酮寧的反應條件,對二氫小檗堿5a進行銥金屬催化對映選擇性氫化反應條件進行篩選,以評估手性配體L1-L7(表2)12,13。


在室溫80 atm H2的條件下,使用碘化鉀作為添加劑,在甲苯/乙酸(v:v=9:1)溶劑中,由0.5 mol%的[Ir(COD)Cl]2和2.0 mol%(R)-MONOPHOS配體L1原位生成的1.0 mol%Ir/配體L1絡合物催化5a加氫,反應在3天內完成,但產物為(R)-5a具有與天然產物四氫小檗堿(1)相反的構型,具有較高的產率和中等的對映選擇性(91%,-46%ee,條目1)。而在配體L2-L6(條目2-6)的條件下,幾乎沒有觀察到對映選擇性。所以接下來的研究集中在二茂鐵基配體L7上,實驗證明該類配體是催化加氫的最優配體,獲得產品的產率為94%,ee為82%(條目7)。當用I2、TBAI或LiI替代KI作為添加劑時,可以顯著提高四氫小檗堿(1)(條目8-10)的對映選擇性水平。其中KBr的效果最好(92%,96%ee,條目11)。


為了進一步探討溶劑在加氫反應中的促進作用,作者篩選了幾種溶劑體系。然而,當使用MeOH/AcOH(9:1)時,獲得了中等的對映選擇性(48%ee)(條目12)。三氟乙醇/AcOH(9:1)混合溶劑系統盡管產率較高,但在對映選擇性方面效果不佳。令人高興的是,EtOAc/AcOH(9:1)和DMF/AcOH(9:1)在產率和對映體比率方面表現出非常好的性能(分別為87%、94%ee和88%、94%ee,條目14-15)。但DCM/AcOH的比例為9:1時提供了最佳的結果,即得到最佳的產率和最高的對映選擇性(93%,99%ee,條目16)。


此外,使用0.1%的銥金屬催化劑進行了5a的克級反應,并以92%的產率和98%的ee(條目17)獲得了所需產物四氫小檗堿(1),表明銥金屬催化氫化是可靠和實用的。接下來,本文優化的氫化條件擴展應用到了合成其他二氫原小檗堿5b-5d,最終以優異的產率和對映選擇性完成了相應的四氫原小檗堿生物堿四氫巴馬汀堿(2),四氫表小檗堿(3)和四氫偽巴馬汀堿(4)的全合成(分別為95%,97%ee;90%,92%ee;91%,91%ee。條目18-20)。合成(–)-1-(–)-4的1HNMR、13CNMR、FT-IR和比旋度分別與原始相應的分離天然產物的記錄相匹配(更多詳情見附錄)14。


表2. 通過Ir催化的對映選擇性氫化5a?5d完成1-4的全合成



【結論】

1、從二取代苯乙胺7和二取代苯甲醛8開始,四氫原小檗堿生物堿(1-4)的全合成分三步完成。該合成的關鍵步驟是通過Pictet-Spengler反應/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水的級聯環化和銥金屬催化的不對稱氫化反應。

2、 這項工作證明了Pictet-Spengler反應/Friedel-Crafts羥基烷基化/脫水級聯環化反應可高效構建二氫原小檗堿生物堿的四元母核,以及銥金屬催化烯胺的對映選擇性氫化可簡潔地引入C-14位的絕對立體構型。

3、本文的合成策略可以適用于其他相關的四氫原小檗堿類生物堿和更多相關的非天然類似物的不對稱結構的構建。

4、 作者所在的復旦大學陳芬兒院士課題組目前正在進一步研究該統一策略對其他生物活性的生物堿家族及其衍生物的適用性,研究工作將在不久后發表。


【原文】

The Journal of Organic Chemistry 2021, 86, 8143?8153

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.1c00602



【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器(適合液液氣液快速反應),英國AM連續多級攪拌反應器(適合氣液固多相慢反應),瑞典SpinChem旋轉床反應器(酶催化,固定化酶,催化劑需要回收的反應),澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器(適合催化劑固定的連續流反應),比利時Creaflow光催化反應器(氣液固光催化反應),英國C-Tech電化學連續反應器,英國Nitech連續結晶器,德國CINC連續萃取分離器,英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商,深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。


公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室,致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用,合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作,促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。


公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心(以下簡稱“工業化技術中心”),旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心,以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。


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